Negotinski muzej je osnovan 16. februara 1934. godine odlukom Bana Moravske banovine sa sedištem u Nišu, a na inicijativu samih negotinaca.
Prvobitni naziv muzeja bio je „Gradski muzej Hajduk Veljko“. Objekte za rad Muzeja obezbedila su dvojica velikih dobrotvora i osnivača Muzeja: Petar Tipa, školski inspektor ministarstva prosvete i Milan Radojević, školski nadzornik. Muzej je u početku imao arheološku, jestastveničku (prirodnjačku), numizmatičku i zbirku knjiga.
Danas se u fondu muzeja nalazi oko 15.000 predmeta, od kojih su mnogi u stalnim postavkama raspoređeni u tri reprezentativna objekta, koji za sebe predstavljaju kulturna dobra: Arheološki muzej, Rodna kuća Stevana Mokranjca i Muzej Hajduk Veljka.
Osim toga muzej svoju delatnost obavlja i na dva arheološka nalazišta: Rezidencijalno memorijalni kompleks Vrelo Šarkamen (III vek) i kompleks manastira Koroglaš (XIV vek).
Arheološki muzej se sastoji od Arheološke, etnološke, istorijske i zbirke umetničkih slika i ikona.
Među najznačajnim eksponatima izdvajaju se Žrtvenik (pronađen u Rudnoj Glavi kod Majdanpeka 3.500 pre nove ere), Skulptura boga Neptuna (bronza - I vek), Skulptura Jupitera Dolihena (svetilište u Brzoj Palanci III-IV vek), Zbirka srpskog srednjovekovnog nakita, itd.
Rodna kuća Stevana Mokranjca sadrži postavku koja je urađena u ambijentalnom stilu stare gradske kuće s kraja 19. veka.
U prizemlju se nalazi stalna postavka Stane Đurić Klajn o Mokranjčevom duhovnom i svetovnom stvaralaštvu, sa muzikološkom analizom njegovih kompozicija. To je inače prostor u kome se održavaju kamerni koncerti, literalni susreti i druge kulturne aktivnosti.
Na spratu je etnološka postavka sa značajnim predmetima iz vremena kada ježiveo čuveni srpski kompozitor.
Muzej Hajduk Veljka je smešten u objektu koji pleni svojom stilskom lepotom, kući oberkneza negotinskog iz polovine 19. veka - konaku kneza Todorčeta.
Muzejska postavka je posvećena junaku iz vremena prvog srpskog ustanka, Hajduk Veljku.
U muzeju je izloženo oružje iz I Srpskog ustanka, predmeti pokućstva iz XIX veka i eksponati nastali kao rezultat umetničke inspiracije Hajduk Veljkom.
Kasnoantički lokalitet Vrelo Šarkamen nalazi se 25 km zapadno od Negotina. Ovaj rezidencijalno- memorijalni kompleks potiče iz perioda rimske vlasti (3-4. vek) i jedan je od malog broja do sada potvrđenih van Rima.
Istraživanja su izvedena na jednom od pet vidljivih objekata-Mauzoleju carice majke, u kome je 1996.godine otkriven set zlatnog carskog nakita (nalazi se u Narodnom muzeju u Beogradu), iz perioda vladavine Galerija i Maksimina Daje (293. do 311.godina).
Od antičkih lokaliteta u Krajini treba pomenuti i ostatke rimskog grada Ad Akvas, koji se nalazio na obali Dunava kod sela Prahova i u vreme svog najvećeg prosperiteta krajem 2. i početkom 3. veka brojao je izmedju 15 i 20 hiljada žitelja.